Alteraciones hepáticas durante el envejecimiento en la rata Wistar: efecto de la restricción calórica

Abstract

En la actualidad no se han identificado enfermedades hepáticas específicamente debidas al envejecimiento. No obstante, si se ha observado una mayor prevalencia de enfermedades y alteraciones hepáticas como esteatosis, fibrosis o cirrosis asociadas con la edad. Estas alteraciones pueden ser complicaciones o consecuencia de otros procesos como diabetes, síndrome metabólico o cáncer cuya prevalencia también aumenta con el envejecimiento. Una de las principales complicaciones en la enfermedad hepática crónica es el desarrollo de cirrosis. Aunque existen estudios de la progresión del hígado graso en el alcohólismo y en sujetos obesos, y también a nivel experimental se utilizan modelos de daño hepático inducidos por agentes tóxicos o infecciosos que se desarrollan con cuadros patológicos más agudos, aun no existen muchos estudios prospectivos del desarrollo de hígado graso no alcohólico con la edad. La enfermedad de hígado graso no-alcohólico (NAFLD) se caracteriza por la acumulación de grasa en el hígado, hígado graso, y está asociado a alteraciones metabólicas como la obesidad, resistencia a insulina, diabetes y dislipidemias. NAFLD también se ha asociado al desarrollo de fibrosis progresiva que puede desembocar en cirrosis y finalmente en un carcinoma hepatocelular. Según la Organización Mundial de la Salud se estima que aproximadamente 20 millones de personas padecen cirrosis o cáncer hepático y que aproximadamente entre 1-2 millones mueren anualmente por fallo hepático sin que hasta la fecha exista un tratamiento eficaz. Nuestro grupo ha utilizado desde hace tiempo la rata Wistar como modelo experimental para investigar el desarrollo de la resistencia a insulina con la edad. Los trabajos publicados por nuestro grupo y colaboradores sugieren que la resistencia a insulina está relacionada con los cambios corporales asociados al envejecimiento, siendo el principal de ellos el aumento de adiposidad visceral. La patología de NAFLD se ha descrito como un desequilibrio metabólico, asociado al aumento de adiposidad, y desencadenado por una serie de procesos inflamatorios de bajo grado descritos en el síndrome metabólico. Nuestros datos de este trabajo indican que en el hígado existe una inflamación crónica de bajo grado en la rata Wistar con la edad, que está asociada a un aumento de la acumulación de lípidos con el envejecimiento, aumento el estrés oxidativo, con un incremento de la expresión de los receptores tipo Toll, TLR, así como de las principales vías inflamatorias, JNK/AP1 y NF¿B/IKK. A la vez se produce la activación y reclutamiento a través de quimioquinas, de macrófagos, y células de Kupffer, que contribuyen al mantenimiento de la señal inflamatoria así como a la activación de las células estrelladas hepáticas, HSCs, con el desarrollo de una leve fibrosis perisinoidal. La activación de las HSCs en la rata Wistar durante el envejecimiento, queda patente por el incremento en la expresión de ¿SMA, ¿ actina de músculo liso, la aparición de citoquinas profibróticas como el TGFß, factor de crecimiento transformante ß, que a su vez juega un papel clave en el desarrollo de la fibrosis detectada por la aparición de depósitos de colágeno, todas ellas características relacionadas con NAFLD. Además la activación de las HSCs está ligada a una disminución de la actividad de las MMPs, metaloproteasas de matriz, con la consecuente alteración en la degradación de la matriz extracelular y a un incremento tisular de PAI, inhibidor del activador del plasminógeno, implicado en el mantenimiento de la señal inflamatoria, lo que unido a los factores inducidos por la hipoxia amplifican la señal fibrótica, redistribuyendo y activando las HSCs. La RC, restricción calórica, moderada a edades tempranas es capaz de revertir estas alteraciones hepáticas de la rata Wistar, tanto a nivel inflamatorio como a nivel fibrótico por lo que la intervención dietética se revela como una herramienta útil para la prevención de estas alteraciones asociadas al envejecimiento.